揭示棕榈酰化通过抑制NOD2的自噬降解调节炎症的新机制-医荟园

　　NOD2是天然免疫系统中重要的细胞内模式识别受体（PRR），它可以识别病原相关的肽聚糖并触发一系列的促炎和抗菌免疫反应。NOD2信号的失调与多种炎症性疾病相关，大量研究显示NOD2的多个突变是导致克罗恩病、Blau综合症等自身炎症性疾病的重要风险性因素。因此，NOD2的激活必须被严格调控。S-棕榈酰化是一种新型的翻译后修饰（PTM），参与多种蛋白的定位、运输和稳定性调节。尽管最近有研究报道S-棕榈酰化修饰对NOD2的膜定位和其介导的信号通路激活至关重要，但S-棕榈酰化对NOD2蛋白稳定性是否有调节作用尚不明确。

　　近日，中山大学生命科学学院崔隽教授、金寿恒副教授和广州市妇女儿童医疗中心曾华松主任课题组合作在Cell Death & Differentiation杂志上发表题为“Palmitoylation restricts SQSTM1/p62-mediated autophagic degradation of NOD2 to modulate inflammation”的研究论文，发现S-棕榈酰化通过与细胞自噬的交互作用，在调控NOD2 蛋白稳定性中发挥重要功能，并揭示了之前被忽视的NOD2短亚型（NOD2s）R444C突变通过造成S-棕榈酰化失调，产生过度炎症反应的新机制。

　　该研究结合S-棕榈酰化抑制剂2-bromopalmitate（2BP）处理、过表达/敲低S-棕榈酰化酶ZDHHC5以及S-棕榈酰化修饰定点突变等实验，证实ZDHHC5介导的S-棕榈酰化可以稳定NOD2蛋白。进一步研究发现S-棕榈酰化能够抑制NOD2的自噬途径降解。S-棕榈酰化通过抑制自噬货物受体SQSTM1/p62与NOD2的结合，从而阻碍NOD2进入自噬溶酶体降解，被稳定的NOD2可以进一步诱导炎症反应。有意思的是，S-棕榈酰化修饰并不会影响NOD2的泛素化修饰，这丰富了人们对SQSTM1/p62依赖选择性自噬降解所需调节信号的认识。

　　此外，该研究还筛选发现NOD2短亚型中的R444C突变（NOD2s-R444C）可以通过促进NOD2s的S-棕榈酰化以增强其稳定性，从而加剧炎症反应，但是NOD2长亚型中对应的突变（NOD2l-R471C）却对NOD2的S-棕榈酰化及介导的炎症没有影响。进一步的机制研究表明，这是由于NOD2s-R444C突变增强NOD2s与ZDHHC5的结合，而NOD2l-R471C突变并不影响二者的结合（图1）。抑制NOD2s-R444C的棕榈酰化，可消除该突变导致的过度炎症反应。由于NOD2的R471C/R444C突变在亚洲人群中频率较高，且在炎症性肠病（IBD）等自身炎症性疾病患者体内被多次发现，该研究将有助于NOD2突变相关的自身炎症性疾病患者的诊断和精确治疗。鉴于棕榈酰化对NOD2蛋白激活和稳定性的重要性，特异靶向棕榈酰化酶的药物可能是治疗自身炎症性疾病的理想靶点。

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