揭示选择性自噬从表观遗传水平调控炎症的新机制-医荟园

　　细胞自噬（Autophagy）是真核生物细胞内一种高度保守的蛋白质降解和回收利用途径，其不仅能够形成自噬小体，广泛地降解细胞内有害的蛋白聚集物、老化的细胞器和侵染机体的病原微生物，还可以通过货物受体介导的选择性自噬，特异性识别和降解免疫细胞的关键调控蛋白，从细胞信号通路的水平上调节炎症因子的产生和I型干扰素的释放，并影响免疫细胞的分化、成熟和应答。崔隽教授团队曾先后揭示了TRIM14分子通过招募去泛素酶USP14去除重要的细胞内DNA受体cGAS和非经典NF-kB通路中的核心转录因子p100/p52上的泛素识别信号，降低货物识别受体p62对cGAS及p100/p52的识别和选择性自噬降解，促进抗病毒免疫应答和炎症反应的分子机制（Molecular Cell 2016，Advanced Science 2020）。然而，目前尚无研究揭示细胞自噬能否从表观遗传水平调控细胞的免疫应答。

　　近日，中山大学生命科学学院崔隽教授团队在PNAS杂志上发表了题为“TRIM14 inhibits OPTN-mediated autophagic degradation of KDM4D to epigenetically regulate inflammation”的研究成果，揭示了TRIM14复合物通过抑制货物受体OPTN介导的针对组蛋白去甲基化酶KDM4D的选择性自噬降解，降低促炎症细胞因子Il12和Il23启动子附近组蛋白的H3K9三甲基化，从表观遗传水平上增强炎症应答的新机制。

　　该研究发现TRIM14可以负向调控细胞内抑制基因转录的组蛋白H3K9三甲基化（H3K9me3）的水平，而对其他组蛋白修饰无明显影响。进一步的研究揭示TRIM14与组蛋白H3K9去甲基化酶KDM4D的蛋白水平呈正相关。TRIM14在炎症刺激下可被诱导表达，并与KDM4D相互作用，促进去泛素化酶USP14和BRCC3结合到KDM4D上，去除KDM4D的K63泛素化修饰，从而抑制OPTN对KDM4D的信号识别，以及OPTN介导的KDM4D的选择性自噬降解。通过ChIP-seq等分析手段，该研究发现TRIM14通过加强Il12和Il23启动子区域H3K9me3的去甲基化，在表观遗传层面上正向调控炎性因子IL-12和IL-23的表达。相关结果在小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中得以进一步验证：TRIM14的基因缺失对小鼠的神经系统炎症和损伤具有较强的保护作用。

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