肝豆状核变性病创新疗法！阿斯利康ALXN1840 3期临床疗效显著：快速持续显著改善组织中的铜动员!-医荟园

威尔逊病眼部表现（图片来源于医学期刊：JAMA Ophthalmology）

2022年06月24日讯 /生物谷BIOON/ --阿斯利康（AstraZeneca）近日在2022年国际肝脏大会（ILC 2022）上公布了ALXN1840（每日一次口服）治疗威尔逊病（Wilson disease，WD；又名“肝豆状核变性病”）3期FoCus试验的详细结果。数据显示，ALXN1840能够快速和持续改善组织中的铜动员，与标准护理（SoC）相比，ALXN1840治疗使每日平均组织铜动员量大约高出3倍；此外，ALXN1840还改善了神经学症状，安全且耐受性良好。除了3期FoCus试验外，有2项威尔逊病机制试验也在进行中。阿斯利康旗下罕见病部门Alexion正与世界各地的监管机构密切合作，并打算将这些数据提交审查。

威尔逊病（WD）又名肝豆状核变性病，这是一种罕见的渐进性的遗传病，体内清除多余铜的途径受到损害，导致铜在人体的肝脏、脑部或其他重要器官中积累。组织和器官中过量的铜积累造成的损害，可导致肝脏、神经和精神疾病症状，这些症状可能是不可逆转的。即使在标准护理（SoC：青霉胺或曲恩汀螯合疗法、锌疗法，或螯合和锌疗法联合）治疗开始后，一些患者病情恶化，尤其是神经症状。临床治疗方面，几十年来未见有意义的创新。

ALXN1840是一种每日一次的新型口服药物，该药旨在作为第一种靶向去铜疗法，选择性地紧密结合并去除身体组织和血液中的铜。ALXN1840的铜动员能力约为标准护理（SoC）的3倍。目前，ALXN1840正被开发用于治疗威尔逊病（WD）。在美国和欧盟，ALXN1840均被授予了孤儿药资格（ODD）。

FoCus 3期试验研究员、海德堡Salem医疗中心内科主任Karl Heinz Weiss教授表示：“这些来自迄今为止最大规模威尔逊病全球试验的数据显示，ALXN1840治疗对组织中的铜有显著的动员作用，即使是在平均接受标准护理治疗超过10年的患者中也是如此。鉴于当前的治疗侧重于从血液中去除铜，这些结果有潜力重塑医生对该病的思考方式。我们还受到以下因素的鼓舞：在有症状的患者中，ALXN1840治疗表现出初步的神经学改善，我们相信评估患者的个人经历可以更好地了解其对日常生活的影响。”

FoCus 3期试验结果（图片来源：阿斯利康官网）

FoCus试验入组了214名患者，包括先前未接受治疗的患者（初治）以及平均接受SoC治疗10年或更长时间的患者（经治）。主要终点测量了48周内直接测量的非铜蓝蛋白结合铜（dNCC）的日平均效应曲线下面积（AUEC）。这种方法评估了从组织中动员的每日平均铜量，反映了铜积累的潜在负担。dNCC参数包括了与ALXN1840形成的惰性络合物结合的铜。次要终点包括神经功能评估、患者报告结果、临床医生报告的功能评估。

该试验达到了主要终点：与SoC相比，ALXN1840治疗使每日平均组织铜动员量大约高出3倍（最小均方差[LSM Diff]2.18µmol/L；p<0.0001），包括在先前接受SoC平均治疗10年的患者中。试验中，ALXN1840治疗组患者经历了快速的铜动员，在4周内就显示出治疗反应，并持续至48周。

在一项事后分析中，还评估了次要终点神经学评分变化和临床医生报告的功能评估。在基线时有症状的患者中，与SoC相比，ALXN1840治疗的患者神经学评分有更大的改善（统一威尔逊疾病评定量表[UWDRS]第二部分症状性：ALXN1840组-1.7，SoC组-0.8；UWDRS第三部分症状性：ALXN1840组-2.91，SoC组-1.31）。然而，在48周时观察到的各治疗组没有显著差异。试验中的大多数患者在基线时症状评分较低，因此总分改善的空间很小（UWDRS第二部分ALXN1840组-0.6，SoC组-0.3；UWDRS第三部分：ALXN1840组-2.20，SoC组-1.02）。由于患者症状程度参差不齐，该总分可能无法反映疾病的严重程度。

ALXN1840耐受性良好，目前正在一项60个月扩展期中评估ALXN1840的长期安全性和有效性。研究中，大多数不良事件被认为不严重（ALXN1840组：85.4%；SoC组：75.7%）和/或与试验治疗无关（ALXN1840组：77.4%；SoC组：75.7%）。与ALXN1840相关的最常见AE是丙氨酸转氨酶水平的可逆性升高（ALXN1840组：14.6%；SoC组：2.9%）。研究中报告了2例死亡，但与ALXN1840无关。

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