上海药物所柳红/黄河团队发布新型降血脂药物1期临床数据-医荟园

　　高脂血症以胆固醇和甘油三酯水平升高为特征，是动脉粥样硬化等心血管疾病的主要危险因素。据世界卫生组织（WHO）统计，在过去的20年里，心血管疾病一直是人类死亡的首要原因，是人类健康的第一杀手。

　　低密度脂蛋白（LDL），是一种富含胆固醇的脂蛋白，当其过量时，它携带的胆固醇便积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此 LDL 也被称为“坏胆固醇”。

　　尽管目前批准上市的降血脂药物（如他汀类药物）可以降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但大约20%的高 LDL-C 水平的患者对此类治疗没有反应，或表现出他汀类药物不耐受。因此，非常有必要开发基于非他汀类药物的降血脂药物。

　　之前的研究证实，PCSK9 和 ANGPTL3 这两个基因表达的蛋白可以与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合并使其降解，从而升高血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。因此，抑制这两个基因的表达，就可以降低 LDL-C 水平，实现治疗高脂血症的效果，预防心血管疾病的发生。

　　中科院上海药物所柳红团队和黄河团队合作，在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial 的研究论文。

　　临床前研究显示，小分子 DC371739 在多种动物模型中能够同时显著降低血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并且在1期临床试验（NCT04927221）中显示出初步阳性效果和良好的耐受性。

　　从机制上来说，DC371739 与其他已知的降血脂药物不同，它是通过直接与 HNF-1α 结合来组织 PCSK9 和 ANGPTL3 的转录，从而发挥降血脂作用。其独特的作用机制是的它可以与阿托伐他汀等他汀类药物联合使用，提供更好的降血脂效果，也为那些他汀类药物不耐受患者提供潜在的替代治疗方法。

　　从中药紫堇中提取的四氢原小檗碱同类物（THPBs）具有多种生物活性，具有药物开发潜力。研究团队对其进行了一系列化学修饰，构建了一个小型化合物库。

　　上海药物所蒋华良院士团队通过计算机辅助药物设计策略，发现 PCSK9 是 THPBs 的新型作用靶标。柳红团队对上述化合物库进行筛选，构建了结构多样性四氢异喹啉类化合物库，同时开展多轮结构改造和成药性优化。王逸平团队开展系统的体内外活性筛选和药效学评价，最终发现了候选药物 DC371739。2020年7月，该候选药物获得国家药品监督管理局批准进行临床试验治疗高胆固醇血症。

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