发现逆转结直肠癌细胞铂类耐药的新策略-医荟园

　　《信号转导和靶向治疗》杂志（Signal Transduction and Targeted Therapy）在线发表了中山大学肿瘤防治中心的研究成果“磷酸化NFS1通过抑制多种细胞死亡形式降低结直肠癌对奥沙利铂的化疗敏感性”。肿瘤防治中心徐瑞华教授、邱妙珍副主任医师、鞠怀强研究员为本文共同通讯作者，林进飞博士研究生为第一作者。

　　该研究发现了结直肠癌细胞对奥沙利铂耐药的新机制，铁硫（Iron-sulfur， Fe-S）簇合成酶半胱氨酸脱硫酶（Cysteine desulfurase， NFS1）依赖其Ser293磷酸化水平抑制结直肠癌细胞发生多种细胞死亡（PANoptosis），进而降低肠癌对铂类的敏感性，半胱氨酸脱硫酶缺失可增敏肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。

　　含奥沙利铂化疗方案是晚期结直肠癌患者最常用的方案，化疗耐药是治疗失败的主要原因。因此，迫切需要揭示耐药机制，寻求有效的干预策略来提高化疗敏感性，进而改善结直肠癌患者的生存和预后。

　　代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征，肿瘤细胞依赖重编程的代谢活动以适应其无限制的增殖和发展，该特征可用于肿瘤的诊断、监测和治疗。越来越多的研究表明，针对代谢途径的多种抑制剂能够抑制肿瘤的发生发展并且已进入临床试验阶段。代谢酶在代谢重编程中发挥着不可或缺的作用，其异常表达或活性与肿瘤发生、进展及化学敏感性密切相关，靶向和抑制这些代谢酶可用以提高肿瘤细胞的化学敏感性。铁硫簇代谢参与多种细胞生物学过程，包括铁稳态、能量代谢和脂质生物合成等。铁硫簇代谢在结直肠癌化疗敏感性中的作用和机制仍有待阐明。

　　该研究利用CRISPR-Cas9代谢酶基因敲除文库体内筛选影响结直肠癌细胞奥沙利铂化疗敏感性的代谢酶基因，发现半胱氨酸脱硫酶基因在奥沙利铂处理组明显增加；体内、外实验显示，半胱氨酸脱硫酶缺失明显增加结直肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。

　　研究人员进一步开展机制研究，发现敲降半胱氨酸脱硫酶增强铂类化疗药介导的氧化应激压力，诱导结直肠癌细胞同时发生多种细胞死亡（PANoptosis），包括细胞凋亡、细胞坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡。同时，铂类药物处理能明显增加半胱氨酸脱硫酶蛋白丝氨酸磷酸化修饰水平，进一步实验发现半胱氨酸脱硫酶受转录因子MYC的转录调控，并依赖其Ser293磷酸化水平抑制结直肠癌细胞发生多种细胞死亡。研究团队对结直肠癌患者肿瘤组织中半胱氨酸脱硫酶表达水平和临床指标进行相关性分析，发现高表达半胱氨酸脱硫酶的患者对奥沙利铂有效率低、预后差。

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