研究员开发出一种模拟 HPV 和沙眼衣原体共感染的宫颈癌类器官模型-医荟园

　　宫颈黏膜是抵御病原体侵入女性上部生殖道的保护屏障，经常受到入侵病原体和生态失调的挑战。宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，是仅次于乳腺癌的威胁女性健康的第二大「癌症杀手」。我国每年新发宫颈癌患者约 13.2 万人，约占世界宫颈癌新发病例总数的一半，而死于宫颈癌的患者多达 5.3 万人。宫颈癌严重威胁着我国女性的健康。

　　众所周知，HPV 是促进宫颈癌发生发展的重要病原体。但是研究表明，80% 以上的女性在其一生中都会感染 HPV，但只有不到 2% 的女性会患上宫颈癌。除 HPV 外，沙眼衣原体（C. trachomatis）也是宫颈感染的常见病原体。在浸润性宫颈癌和卵巢癌患者中，沙眼衣原体合并 HPV 感染的发生率增加。有研究者认为衣原体感染可能改变患者的免疫力，使其对 HPV 易感，从而易进展为宫颈癌，但合并感染的动力学和潜在机制尚不清楚。

　　继 Hans Clevers 团队开发了首个宫颈癌类器官（Organoids）模型后，类器官在宫颈癌中的研究得到了进一步的重视和推动。类器官可以在体外很好地模拟体内器官的三维结构和功能，相比于二维的细胞系和单纯的小鼠模型具有其独特的优势，已被广泛应用于功能组织诱导、疾病模型构建、药物筛选等研究中。

　　来自德国的 Cindrilla Chumduri 团队开发了一种模拟 HPV 和沙眼衣原体共感染的宫颈癌类器官模型，并阐明了 HPV 和沙眼衣原体（C. trachomatis）共感染诱导的独特转录和翻译后导致宿主细胞重编程的机制，揭示了宫颈癌的发生发展机制。

　　该成果以 Modelling Chlamydia and HPV co-infection in patient-derived ectocervix organoids reveals distinct cellular reprogramming 为题，近期发表在 Nature Communications 期刊上。

　　HPV E6E7 是指人乳头瘤病毒的 E6 和 E7 两个基因，两者都是早期转录基因，常用来检测是否有 HPV 感染，以及感染的严重程度。HPV E6E7 基因阳性，代表感染了 HPV 病毒，病毒 DNA 已经整合到了细胞 DNA 中，同时进行了蛋白质的表达。

　　为了系统评估 hpv16 E6E7 整合和随后与沙眼梭菌合并感染对宿主调节的影响，研究人员从健康志愿者上分离出宫颈外干细胞，将其嵌入基质胶中培养 3D 类器官，并检测了来自各种 HPV 类型的 E6E7 基因。来自三个供体的子宫颈外器官检测 HPV 的 E6E7 癌基因均为阴性。这些来自健康供体的 HPV E6E7 阴性的类器官被用于研究 HPV 整合对健康宫颈组织的影响。

　　随后，研究人员用携带 HPV16 E6E7 癌基因的慢病毒转染 hCEcto（human ectocervical，人子宫颈）上皮干细胞，将 E6E7 整合到宿主细胞基因组中。结果发现，HPV16 E6E7 整合到外宫颈类器官中会诱导一种具有子宫颈上皮不典型增生（CIN，被认为是癌前病变）特征的表型。因此，这种宫颈类器官模型的构建为研究 HPV 和共感染生物学开辟了一条途径。

　　沙眼衣原体与 HPV 合并感染引起独特的转录反应

　　为了探究宫颈中沙眼衣原体和 HPV 共感染的影响及其相互作用，研究人员又在上述 HPV 类器官模型的基础上，构建了沙眼衣原体共感染的类器官模型。结果发现，HPV E6E7 的表达干扰了沙眼衣原体的正常发育，而且还发现，沙眼衣原体感染在单一感染和与 HPV E6E7 的联合感染中均诱导增殖信号。

　　接下来，研究人员进行了转录组分析以确定沙眼衣原体、HPV E6E7 单一感染和合并感染对细胞信号传导的影响。结果发现，hCEcto E6E7 细胞与沙眼衣原体的共感染表现出独特的基因表达变化。引人注目的是，在被 HPV E6E7 上调的基因中，28% 的基因在与沙眼衣原体共感染时恢复到与对照相似的表达水平，或者被强烈下调。

　　其中，E2F 家族成员是最显着的反向调节转录因子。E2F 靶基因被 HPV E6E7 显着上调，但在沙眼衣原体感染后下调。目前尚不清楚这种沙眼衣原体介导的对 HPV E6E7 诱导的 E2F 靶标的抑制将对宿主细胞和病原体产生什么影响。

　　为了研究两种病原体对 Rb-E2F1 途径的调节，研究人员用沙眼衣原体感染了 hCEcto 类器官和 hCEcto E6E7 类器官，并进行了 qRT-PCR 和免疫印迹分析。结果显示，在没有 HPV E6E7 表达的情况下，沙眼衣原体显着抑制 E2F1 和肿瘤抑制因子 p53，而共感染导致 TP53 明显减少，但 E2F1 和 RB1 转录本没有显着减少。

　　与沙眼衣原体感染相反，HPV E6E7 上调 TP53、E2F1 和 RB1 基因表达。无论是否感染 HPV，沙眼衣原体感染 hCEcto 细胞后，总 Rb、pRb（S807/811）、E2F1 和 p53 蛋白减少。然而，E6E7 表达增加 E2F1 蛋白水平并诱导 p53 几乎完全降解，而对总 Rb、pRb（S807/811）蛋白水平没有显着影响。

　　因此，上述结果表明，HPV 会诱导 E2F1 激活，而衣原体则对其发挥抑制作用。感染 HPV 后，p53 在转录水平上上调，而在感染衣原体后下调。HPV 和衣原体共同感染导致 p53 蛋白降解。

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