发现转移性乳腺癌的潜在治疗靶点-医荟园

　　由于缺乏有效的治疗方法，转移是癌症相关死亡的主要原因。新出现的证据表明，某些表观遗传和转录调节因子驱动癌症转移，并可能成为转移治疗的目标。

　　耶鲁大学严钦及耶鲁大学/中南大学印明柱共同通讯在Science Translational Medicine （IF=17.96）在线发表题为“CECR2 drives breast cancer metastasis by promoting NF-κB signaling and macrophage-mediated immune suppression”的研究论文，该研究为了确定乳腺癌转移的表观遗传调节因子，分析了配对的原发性乳腺肿瘤和人类患者转移灶的转录组。该研究发现，与匹配的原发肿瘤相比，M2 巨噬细胞增加的远处转移更具免疫惰性。乙酰赖氨酸阅读器，猫眼综合征染色体候选区域 2 (CECR2)，是与 M2 巨噬细胞丰度增加和无转移存活率降低相关的转移灶中最高上调的表观遗传调节因子。 CECR2 是多种小鼠模型中乳腺癌转移所必需的，在免疫活性环境中具有更深远的影响。

　　从机制上讲，核因子 κB (NF-κB) 家族成员RELA 募集 CECR2 以增加染色质的可及性并激活其靶基因的表达。这些靶基因包括多种促进转移的基因，如 TNC、MMP2 和 VEGFA，以及对转移部位的免疫抑制至关重要的细胞因子基因 CSF1 和 CXCL1。与这些结果一致，CECR2的Bromo结构域的药理学抑制阻碍了巨噬细胞对NF-κB介导的免疫抑制并抑制了乳腺癌转移。这些结果表明，靶向 CECR2 可能是治疗转移性乳腺癌的一种策略。

　　乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症，也是美国癌症相关死亡的第二大原因。癌症相关死亡的主要原因是转移到远端器官，包括肺、脑和骨。转移性乳腺癌患者对目前的治疗反应不佳。因此，迫切需要确定转移性乳腺癌的其他治疗靶点。

　　癌症转移是一个多步骤过程，涉及肿瘤细胞与肿瘤微环境中其他细胞之间的动态串扰。作为乳腺肿瘤微环境中的主要免疫细胞群之一，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 促进乳腺肿瘤的生长和转移，并与乳腺癌患者的不良生存率相关。巨噬细胞可以极化为具有促炎作用的经典激活的 M1 巨噬细胞或具有免疫抑制作用的激活的 M2 巨噬细胞。

　　尽管在肿瘤微环境中观察到不同的巨噬细胞亚群，但 TAM 通常表达 CD68 受体并类似于 M2 巨噬细胞。这些巨噬细胞通过刺激癌细胞的血管生成、迁移、侵袭、外渗和生长以及抑制抗肿瘤免疫来促进肿瘤进展和转移。位于远端转移部位的 TAM 表达与与原发性乳腺肿瘤相互作用的 TAM 不同的受体。因此，更好地了解 TAM 在转移进展中的调控方式将有助于开发针对癌症转移的治疗干预。

　　表观遗传失调在驱动乳腺癌转移中起关键作用，并且可以通过靶向表观遗传调节因子进行可逆调节。猫眼综合征染色体候选区域 2 (CECR2) 是一种表观遗传因子，具有识别乙酰化赖氨酸残基的Bromo结构域。CECR2 显示在 DNA 损伤反应、神经形成和精子发生中发挥关键作用。

　　据报道，CECR2 通过与蔗糖非发酵 2 类似物和同源物（分别为 SNF2L 和 SNF2H）相互作用参与染色质重塑。预计 CECR2 的Bromo结构域具有高度的药物作用。基因泰克以及结构基因组学联盟 (SGC) 和诺华的共同努力分别开发了两种高效且特异性的 CECR2 抑制剂 GNE-886 和 NVS-CECR2-1。然而，CECR2在癌症中的具体功能，尤其是在转移中，仍不清楚。

　　在这里，该研究将 CECR2 确定为乳腺癌转移的表观遗传驱动因素和转移性乳腺癌的潜在治疗靶点。通过分析 13 对匹配的原发性和转移性乳腺肿瘤的转录组，该研究发现多种免疫细胞类型和免疫肿瘤学靶点在转移灶中发生了改变。转移样本表现出增加的 M2 巨噬细胞比例，这与更高的 CECR2 表达相关。CECR2 耗竭抑制 TAM 的募集和极化，并导致多个小鼠乳腺癌模型中的转移显着减少。

　　机制研究表明，CECR2 通过其Bromo结构域与 RELA形成复合物，以增加染色质的可及性并调节上皮间质转化 (EMT) 基因和核因子 κB (NF-κB) 靶基因的表达，包括 CSF1 和 CXCL1。与这些结果一致，CECR2 的药理学抑制可抑制 NF-κB 靶基因表达、M2 巨噬细胞极化和乳腺癌转移。总之，这些发现表明 CECR2 在乳腺癌转移中起关键作用，并将其提名为有前景的转移性疾病治疗靶点。

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