PPARα−ACOT12轴通过调节新生脂肪生成来维持软骨内环境的稳定-医荟园

　　在这里，在ppara敲除小鼠中，作者发现dnl的增加刺激了软骨的降解，并确定acto12是一个关键的调节因子。在OA患者和OA诱导的动物软骨中观察到ACOT12的抑制水平。为了确定AcoT12在OA发病机制中的作用和联系，我们用核酸引导的核酸内切酶建立了Acot12基因敲除(KO)小鼠。

　　精细调节新陈代谢对维持软骨内环境平衡非常重要，新陈代谢受损可通过刺激促炎细胞因子和生物力学应激而引发各种病理生理情况。因此，在某些酶的作用下，软骨细胞的代谢从病理性代谢状态重新编程到正常代谢状态，可能是OA治疗干预的可能途径之一。几种代谢途径，包括糖酵解和脂肪酸氧化，与OA的发病有关。

　　过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族成员，介导FA及其衍生物的生理作用，参与OA的发病过程。在PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种PPAR亚型中，PPARγ是OA发病机制中研究最多的成员。PPARγ1主要在人软骨中表达，已知对OA有保护作用。在OA动物模型中，PPARγ激动剂可下调炎症反应并阻止软骨降解。

　　越来越多的证据显示，ATP、乙酰辅酶A和丙酮酸等代谢物在OA的发生发展中起着关键作用。其中，乙酰辅酶A被认为是许多生物反应的中心中间体和主要底物。乙酰辅酶A的水平受合成代谢和分解代谢酶的竞争性调节，如ACC1、ACAT1和ACOT12，而ACOT12是控制脂质合成所必需的。ACLY和ACSS2分别是负责从柠檬酸和醋酸盐合成乙酰辅酶A的代谢酶。ACOT12是已知的水解胞浆乙酰辅酶A的主要酶，主要在肝细胞中表达，在肾脏和肠道中也有少量表达。

　　那么，ato12敲除软骨中的脂滴是从哪里来的？细胞内的脂质可以通过增加血液中的脂质流入或刺激自噬而积累，或者可以从头合成。在本研究中，作者发现新生脂肪生成(DNL)可能是Acot12缺乏诱导LD积累的关键调控过程之一。乙酰辅酶A是脂质代谢的重要组成部分，是脂肪酸从头合成过程中必不可少的碳供体，被乙酰辅酶A羧化酶(ACC)用来催化丙二酰辅酶A的合成。

　　在Acot12 /软骨中，乙酰辅酶a水平增加，乙酸处理或壳聚糖- accoa注入软骨后，乙酰辅酶a细胞水平增加，软骨DNL增加，并通过分解代谢和合成代谢反应之间的非ba分离刺激软骨降解。最近的研究也表明乙酰辅酶A在OA发病机制中的重要性。ACLY缺乏使软骨中乙酰辅酶A水平降低，显示出软骨保护作用，使软骨损伤减轻。

　　综上所述，作者的研究提示ACOT12是通过调节乙酰辅酶A池来调节PPARα介导的软骨内稳态的主要关键因子。ACOT12缺乏导致乙酰辅酶A水平升高，刺激DNL途径，刺激软骨降解。因此，靶向ACOT12可能是控制软骨降解的有效治疗方法之一。

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