T细胞衰竭影响CAR-T细胞临床疗效-医荟园

　　来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员正在测试一种名为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T细胞）的癌症免疫疗法。作为一种免疫细胞，T细胞帮助对抗感染和疾病，如癌症。科学家们想知道是什么控制了T细胞的持久力。

　　在一项新的研究中，这些研究人员使用了来自一项称为SJCAR19的临床试验的样本，这是首个在圣犹大儿童研究医院开展的CAR-T细胞治疗临床研究。利用这些临床数据，他们能够确定为什么CAR-T细胞疗法的效果会随着时间的推移而减弱。相关研究结果发表在2021年11月30日的Cell Reports期刊上，论文标题为“CD19-CAR T cells undergo exhaustion DNA methylation programming in patients with acute lymphoblastic leukemia”。

　　T细胞会出现衰竭。当这种情形发生时，免疫系统的抗癌反应会受到限制。科学家们一直在争论到底是T细胞的持续存在还是它们的衰竭阻止了CAR-T细胞疗法的作用。

　　论文第一作者兼论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗科的Caitlin Zebley博士说，“该领域一直专注于让CAR-T细胞持续更长时间的想法，但我们已证实持续存在是不够的；它们需要保持活性。在这项新的研究中，我们在输注到患者体内前对CAR-T细胞进行的DNA甲基化分析表明，我们可以使用表观遗传学工具来预测哪些患者的细胞会发生增殖来对抗肿瘤。”

　　为了更深入地了解与CAR-T细胞分化相关的分子特征，这些作者在急性淋巴细胞白血病（ALL）患者输注中的靶向CD19的CD8+ CAR-T细胞进行了纵向全基因组DNA甲基化分析。他们报告说，CAR-T细胞在效应物相关基因上经历了快速和广泛的抑制性DNA甲基化重编程。CAR-T细胞在输注后的变化进一步表现为与记忆潜力相关的基因（如TCF7和LEF1）受到抑制，以及与DNA甲基化特征相关的基因（如CX3CR1、BATF和TOX的去甲基化）受到抑制，这标志着向衰竭祖细胞T细胞（exhaustion-progenitor T cell）过渡。因此，CAR-T细胞经历了与衰竭相关的DNA甲基化程序，因此阻止这一过程可能是提高CAR-T细胞疗效的一种有吸引力的方法。

　　总体而言，这些作者发现一种表观遗传学程序控制着T细胞衰竭。表观遗传学并不影响基因的组成，但是影响它的表达。如果只进行转录分析，这一发现可能会被忽略。

　　论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫科的Benjamin Youngblood博士说，“这项研究记录了在制造过程中获得的表观遗传程序和CAR-T细胞的临床反应。我们利用从我们实验室之前的研究中获得的对表观遗传程序的新见解，评估这些程序对治疗后患者细胞的影响，这在以前是没有过的。”

　　论文共同作者、圣犹大儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗科主任Stephen Gottschalk博士说，“这项研究是‘逆向转化（reverse translation）’的一个典型例子，即利用临床研究的样本为临床观察提供机制上的见解。如果没有我们的转化免疫学与免疫治疗中心，圣犹大儿童研究医院免疫学科和骨髓移植与细胞治疗科联合开展此类研究是不可能实现的。”

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