肝细胞癌中Rala信号通过双重调控机制发挥致癌作用-医荟园

　　Ras-like (Ral)小GTPases, RalA和RalB，是直接位于Ras下游的原癌基因，在活性gtp结合形式和非活性gdp结合形式之间循环。RalGTPase活化蛋白(RalGAP)复合物具有负调控作用。目前，RAR上调在癌症中的作用尚不清楚。本研究旨在探讨RalA信号转导在肝细胞癌(HCC)中的临床意义、功能意义及潜在机制。

　　我们的内部和TCGA RNA测序数据和定量聚合酶链反应数据显示，患者肝癌细胞中Rala显著上调。RALA表达上调与肿瘤侵袭性更强、预后更差有关。一直以来，在肝癌细胞中Rala基因的敲除降低了细胞在体外的增殖和迁移，在体内的成瘤性和转移性。作者发现RalA的上调是由拷贝数增加驱动的，并发现SP1和ETS2协同转录驱动RalA表达。另一方面，下调RalGAPA2可提高RalA活性，促进体内肝内和肝外转移。同样，作者在hcc患者中观察到RalGAPA2显著下调。

　　二聚体RalGTP酶激活蛋白(RalGAP)复合物由一个α催化亚基和一个β调节亚基组成，通过加速其固有的gtp水解，起到特异性的负调节作用。最近的一系列研究表明，RalGAP复合体的失调存在于多种实体癌中，包括口腔癌、前列腺癌、膀胱癌和结肠癌。此外，RalGAP复合物的功能失活可以促进细胞在体外的迁移，并以一种RalA依赖的方式增强体内的肿瘤转移。此外，在基于shrna的两步法小鼠文库筛选中，ralGAP的催化亚基被认为是以前未见文献报道的肝癌发生的关键抑癌基因。

　　尽管这些发现引起了人们对RalGAP-Rala信号轴在肿瘤发生中的潜在参与的关注，但RalGAP复合体的分子组成在HCC中的实际失调及其临床病理相关性仍有待确定。更重要的是，人们如何利用RalGAP复合体的潜在失调来合理地设计针对活跃的Rala信号的替代策略将是一个值得解决的问题。

　　在本研究中，作者系统地检测了Ral及其负性调节因子在HCC中的表达，并揭示了它们与HCC临床病理特征的潜在相关性。在确定了在人肝癌细胞中表达的主要形式的ral和RalGAP后，作者产生了相应的基因敲除、敲除和过表达的HCC细胞，用于肝癌中ral信号的功能鉴定和潜在的机制研究。

　　作者还建立了一个模型，描述了Ral信号如何通过转录和翻译后调节在HCC中上调，并最终支持癌前功能。有意义的是，当单独应用或与索拉非尼联合应用时，还检测了特定的RAR抑制剂的抗肝癌效果。综上所述，作者的结果为肝癌中通过双重机制调节Rala信号的失调提供了新的生物学见解。靶向Rala可单独或与目前可用的治疗方法联合用于HCC患者，作为一种潜在的替代治疗方法。

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