预防内源性Z-RNA结合腺苷脱氨酶的突变或能诱导人类罕见遗传性疾病的发生
  与DNA一样,RNA分子能通过四种不同的核苷酸进行的独特组合来包含遗传信息,然而通过一种称之为RNA编辑的过程就能对腺苷核苷酸进行化学改变,从而通过一种名为腺苷脱氨酶(ADARs,adenosine deaminases)的酶类将其转化成为名为肌苷的腺苷分子。ADAR所介导的RNA修饰对于细胞的生存至关重要,目前研究人员在哺乳动物机体中发现了两种ADARs,即ADAR1和ADAR2。近日,一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Mutations in the adenosine deaminase ADAR1 that prevent endogenous Z-RNA binding induce Aicardi-Goutières-syndrome-like encephalopathy”的研究报告中,来自日本大阪大学等机构的科学家们通过研究对携带ADAR1特殊突变的小鼠进行研究后发现,突变酶RNA结合的缺陷或会导致小鼠机体发生异常生长和发育。


  小鼠细胞中存在两个版本的ADAR1蛋白,即p110和p150,此前研究结果表明,ADAR1能编辑双链DNA(dsDNA)以便名为MDA5的细胞传感器能正确地将其识别为自身RNA,而不会误以为是病毒的RNA(其会导致MDA5诱导机体的免疫反应)。有意思的是,ADAR1 p150酶能包含了一个用于特殊类型RNA(Z-RNA)的特性结合结构域,dsRNA通常能形成一种右手螺旋结构,但Z-RNA则是一种能形成左手结构的dsRNA。

  研究者Taisuke Nakahama说道,ADAR1 p150的突变(包括能识别Z-RNA的结构域)与名为Aicardi-Goutières综合征(AGS,Aicardi-Goutières syndrome)的遗传性炎性障碍发生有关,为此我们就想分析这种生物性功能是如何影响AGS的发病机制的。为了对此进行研究,研究人员开发了一种遗传修饰的实验室小鼠,其在编码ADAR1 p150的基因的两个等位基因上均发生了点突变,而且这种突变会去除突变ADAR1的Z-RNA的结合能力,这样一来,相比野生型小鼠(非突变小鼠)而言,突变小鼠就会表现出生长受到严重抑制的情况。

  突变的小鼠机体的器官会发育异常,包括诸如大脑、脾脏和结肠等关键器官;有意思的是,其发育异常的大脑还呢狗表现出与人类AGS患者机体中所观察到的脑病相类似的特性;而且突变体小鼠还会表现出干扰素所诱导的基因表达水平的上升,从而就会导致一种慢性炎性状态的出现;通过额外的机理实验,研究者发现,ADAR1 p150 Z结合结构域或许对于该酶类所催化的合适RNA编辑至关重要。

  研究者表示,这种结构域与Z-RNA之间的相互作用或许是预防机体免疫系统认为这种分子是外来入侵者的一个关键的初始步骤;而且Z-RNA的识别不当也是AGS发病机制的一个主要促成因素;相关研究结果或有望帮助研究人员开发一种新型疗法从而治疗相关障碍,同时也能深入理解机体抵御诸如SARS-CoV-2等RNA病毒感染的反应产生的机制。

  综上,本文研究结果表明,ADAR1所介导的对选定的内源性RNAs的编辑对于预防不适当的MDA5所介导的炎症至关重要,其也与AGS的发病机制有一定关联。

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