发现血脂稳态调控新机制-医荟园

　　中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员李尹雄团队以Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression为题在JCI Insight上在线发表最新研究成果。该研究结果发现，去唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）通过INSIG1调控SREBPs的激活，敲除Asgr1能够降低小鼠血液中甘油三酯和胆固醇的水平，从而影响血脂稳态。

　　血脂异常是代谢性疾病，包括脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病和中风等发生发展的主要危险因素。血液中非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-c）水平升高被认为是引起心血管疾病的重要原因。一项全基因组关联分析表明，ASGR1杂合突变人群血脂水平及罹患冠状动脉疾病的风险降低。这项研究结果首次揭示ASGR1可能存在调控脂质代谢的生理功能，但是背后的机理尚未阐明。

　　ASGR1是肝细胞特异高表达的蛋白，主要介导去唾液酸化糖蛋白的内吞清除。过去对ASGR1的生理功能研究结果发现，其参与了衰老血小板的清除、肝特异性病毒的入侵、自身免疫疾病的发生和肿瘤的转移等生理过程。为了验证ASGR1与脂代谢之间的关联及其作用机理，研究人员分别建立了ASGR1基因敲除的小鼠和细胞模型。实验结果显示Asgr1敲除小鼠的各项血脂水平均有不同程度降低，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）的降低最为明显。进一步研究发现，Asgr1敲除小鼠血脂的降低是由于肝细胞对脂质的吸收增多而分泌减少。ASGR1蛋白缺失后，肝细胞内调控LDLR降解的关键蛋白PCSK9在转录和翻译水平表达降低，进而导致LDLR蛋白水平增多，促进LDL的吸收；另一方面，ASGR1蛋白缺失后，肝细胞内组装VLDL/LDL的关键蛋白MTTP在转录和翻译水平均明显降低，进而导致脂质的分泌减少。

　　进一步机理研究发现ASGR1缺失能够在蛋白水平上诱导INSIG1的上调表达，进而把调控脂质代谢的关键转录因子SREBPs锚定在内质网上，抑制SREBPs蛋白的正常转运、剪切成熟及入核调控下游脂质合成、转运及代谢相关基因的表达。因此，ASGR1敲除的肝细胞中，SREBPs下游靶基因PCSK9和MTTP转录水平降低，肝细胞对脂质的吸收增多而分泌减少。分别在Asgr1-/-小鼠和ASGR1-/-细胞上敲降INSIG1和回补表达ASGR1，均能有效逆转ASGR1敲除引起的脂质吸收增多以及分泌减少的表型，说明ASGR1能够通过INSIG1调控机体脂质的变化。该研究在机理上初步阐明了ASGR1影响血脂稳态的关键调控环节，为后续ASGR1的相关研究提供新的方向，同时也为寻找新的降血脂药物作用靶点提供新的思路和理论基础。

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