Nature：个性化肿瘤疫苗的发展-医荟园

近日沸沸扬扬的“魏则西事件”将中国老百姓的注意力引向了生物医学的一个最前沿的课题——癌症免疫疗法。其实在生物医学业内，癌症免疫疗法早就是热的发烫的热点之一，不仅新公司如雨后春笋般涌现，传统的制药业巨头也纷纷杀入战团，投入巨量的金钱进行研发。“魏则西事件”中涉及的“DC-CIK”只是癌症免疫疗法的一个方向——细胞免疫疗法。除了基于免疫细胞的疗法外，其他方向还包括基于抗体或细胞因子的方法等等。近日《Nature》杂志以新闻的形式，介绍了癌症免疫疗法中的个性化肿瘤疫苗（personalized tumour vaccines）的发展情况（Nature, DOI: 10.1038/nature.2016.19801），X-MOL团队编译于此，希望大家能对此有更多了解。

黑色素瘤细胞示意图。图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library

个性化肿瘤疫苗是精准医疗发展到极致的一个例子——根据癌症病人各自肿瘤有关的突变情况定制设计的抗癌疫苗。随着早期临床试验中显示出的成功希望，这种“极致”可能有一天会变得司空见惯，不过，前提是药物研发机构能够扩大和加快生产个性化肿瘤疫苗。

个性化肿瘤疫苗也是美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research, AACR）今年四月年会上的前沿和中心议题。在会上研究人员报告了临床试验的早期数据，表明个性化疫苗可以触发针对癌细胞的免疫反应。这些实验室研究是否能最终让患者收益，投资者似乎很乐观。过去的一年，风险投资为研发此类方法的生物技术初创公司投入了大量的资金。

但也有一些研究人员担心业界对于这种疗法是否过于乐观，因为它仍然面临着许多技术挑战。“我称之为非理性的繁荣，其程度令人咋舌。”约翰•霍普金斯大学（Johns Hopkins University）癌症免疫学家Drew Pardoll说。

历史&现状

用疫苗来治疗癌症听起来合情合理，过程类似利用疫苗预防乙肝病毒。肿瘤中的一些蛋白要么发生了基因突变，要么表达水平与正常组织相差甚远。这些“异常”蛋白是免疫系统识别癌细胞的关键，如果含有异常蛋白片段的疫苗这时被施予人体，为免疫系统拉响针对这些异常蛋白的“警报”，那么免疫系统的T细胞大军就能找出带有这种蛋白的癌细胞，并摧毁之。不过，癌症细胞也有一整套躲避打击的机制，迄今持续了几十年的癌症疫苗研究只得到了令人失望的临床试验结果。

最新的进展，尤其是一些可增强癌症疫苗作用的药物，如检验点蛋白抑制剂（checkpoint protein inhibitors，如下图），在该领域又重燃希望。另外，肿瘤基因组的DNA测序揭示了肿瘤基因突变具有惊人的多样性，这意味着可用于疫苗“警报”的抗原蛋白大大增加。

去年，有研究人员在《Science》报告了进一步的成果，他们对三位黑色素瘤患者使用了针对其潜在肿瘤抗原所定制的树突细胞疫苗，成功的触发了他们的免疫反应（Science, 2015, 348, 803-808）。这种疫苗对肿瘤生长的影响尚不清楚，不过，2015年底的时候就有几家公司已经宣布打算进入这个领域。加州Emeryville的一家初创公司Gritstone Oncology为此筹集了1.02亿美元，马萨诸塞州剑桥市的Neon Therapeutics筹集了5500万美元。第三个公司名为Caperna，也位于剑桥市，出自有名的生物技术公司Moderna Therapeutics。

学术界的研究团队也快速取得了进展。在AACR年会上，华盛顿大学的Robert Schreiber描述了他的研究所正在进行的六项关于癌症的研究，包括了黑色素瘤和胰腺癌。马萨诸塞州波士顿的Dana-Farber癌症研究所的研究人员Catherine Wu，也公布了一个黑色素瘤临床试验的数据，表明T细胞对疫苗有反应的迹象。

问题&挑战

个性化疫苗的应用也面对挑战。Wu的团队需要约12周来制备疫苗，而华盛顿大学的研究团队大约需要8周。这可能会将这种疫苗的应用限制在增长缓慢的癌症上，Wu说。

此外，这么多的研究者选择黑色素瘤来进行概念验证的试验也有其原因。黑色素瘤往往含有许多突变，甚至可达数以千计，这为科学家提供了充足的机会来选择那些可以作为抗原的蛋白。一些研究人员担心，那些较少突变的肿瘤可能不适合采用个性化疫苗。

但是Schreiber也提到，研究人员已经能够为一位患有脑胶质母细胞瘤（glioblastoma）的女病人设计个性化疫苗。这种肿瘤的突变往往相对较少，然而在这个病例中的肿瘤有许多突变，其中的一些可能是由她以前的癌症治疗过程造成。

培养的胶质母细胞瘤细胞。图片来源：Cell Image Library / Wellcome Images

潜在抗原的数目可能是至关重要的。在AACR会议上，荷兰癌症研究所的免疫学家Ton Schumacher指出他的小组发现的许多突变蛋白并不是肿瘤生存所必需。如果使用这些蛋白来设计疫苗，一旦它们再次变异（这很可能发生），肿瘤就会继续生存下去而不受疫苗的影响。“我们将需要从许多不同的方向来攻击肿瘤，”他说。

同时，Pardoll关注的是该领域正在过快地转向个性化疫苗，而放弃了几十年来对肿瘤共同抗原的研究。尽管后者迄今为止还没有在临床试验中得到振奋人心的结果，但它比个性化疫苗更易大规模制备和使用。“如果事实证明我是错的，我会非常快乐，”他指的是个性化疫苗，“但我认为必须要认识到所面临的挑战在哪里。”

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