EMBO J 丨李飞/冯华/郑洪武等合作揭示ATRX缺失在脑胶质瘤发生发展中的作用与机制-医荟园

　　细胞的永生化是肿瘤发生的关键，而细胞实现永生化并形成肿瘤需要维持端粒的长度和稳定性。大部分肿瘤依靠活化端粒酶(telomerase)来维持端粒的长度。但是全身约10%到15%的肿瘤，端粒酶并未活化，而是通过端粒替代延长机制(Alternative Lengthening of Telomeres, ALT)维持端粒的长度。同时，这一类肿瘤往往伴有α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁基因(α-thalassemia mental retardationX-linked, ATRX)突变，ATRX蛋白缺失。多种恶性肿瘤，包括神经母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和骨肉瘤均发现ATRX基因突变。脑胶质瘤中ATRX突变的比例更是高达25%，尤其是67%的WHO II级星形细胞瘤，73%的WHOIII级星形细胞瘤，以及57%的继发胶质母细胞瘤存在ATRX缺失。长期以来，ATRX缺失在此类肿瘤发生发展中的作用与机制并不明确。

　　2019年8月27日，陆军军医大学西南医院李飞副教授、冯华教授与康奈尔医学院(冷泉港实验室)Hongwu Zheng教授等合作，在EMBO Journal发表了题为：“ATRX loss induces telomeredysfunction and necessitates induction of alternative lengthening of telomeresduring human cell immortalization”的研究论文，开展ATRX缺失在脑胶质瘤发生发展中的作用与机制研究。

　　该研究明确了ATRX缺失后人体细胞端粒中核小体组蛋白H3.3加载出现障碍，减少了端粒复制过程中核小体装配，导致核小体之间未结合DNA长度逐渐增加。未与核小体结合的DNA达到一定长度后出现断裂或形成G四联体等二级结构，阻碍端粒的复制并产生DNA损伤反应。解释了ATRX缺失胶质瘤中DNA损伤水平高、ATRX缺失同时伴有P53基因突变的原因。

　　研究还发现端粒DNA损伤持续存在可导致细胞生长缓慢、老化，抑制细胞的快速增长。而克服端粒DNA损伤反应后，细胞可迅速生长。可能是ATRX缺失胶质瘤初期生长较其他胶质瘤慢，而恶性进展后生长迅速的原因。

　　有趣的是，研究结果发现细胞自身的端粒酶不足以维持ATRX缺失细胞的端粒长度，不足以修复端粒DNA损伤，因此细胞必须选择ALT途径来维持端粒长度。解释了为什么ATRX缺失的肿瘤总是出现ALT的原因。

　　另外，研究还发现，ALT的形成机制复杂、过程漫长。课题组在数亿成纤维细胞中敲除ATRX，历时一年半，才获得数个通过ALT途径实现永生的细胞系。提示ATRX缺失胶质瘤中只有少数克隆最终能克服端粒DNA损伤反应，实现恶性进展。从而支持低级别胶质瘤早期手术，减少肿瘤负荷、降低恶性进展风险的临床决策。

　　当前，课题组正在深入开展ATRX缺失胶质瘤克服端粒DNA损伤的机制研究，寻找特异的治疗靶点与药物。一旦取得突破，有望实现ATRX缺失胶质瘤的精准靶向治疗，提高疗效。该研究不仅给脑胶质瘤的研究和治疗带来新的方向，而且对ATRX缺失的神经母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和骨肉瘤等肿瘤的研究有重要的指导价值。

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