《Science》研究新进展：调节胆汁酸及菌群能抑制肝脏肿瘤生长？-医荟园

　　引言

　　越来越多研究表明，肠道菌群和免疫以及肿瘤密切相关。最近，科学家在肝脏肿瘤中也发现了这一现象，并在全球顶级杂志《Nature》[1]、《Science》[2,4]、《Cell》[5]中发表。这一机制是经肠道-肝脏轴(gut–liver axis)，通过调节菌群或者相应靶点实现。试想下，如果喝点酸奶的特殊杆菌或者特定抗生素就能对肝脏肿瘤的治疗产生一定的作用，这一定很难想象，也很让人期待吧。

　　肝细胞癌

　　肝细胞癌是肿瘤相关死亡病因的主要癌种，肝脏也是肿瘤转移的最常见官。有多种免疫细胞存在于肝脏，他们的功能是监视和杀灭恶变前细胞和已经恶变的细胞，并防止肿瘤的进一步发展。在获得性免疫和天然免疫这一人体免疫系统中，有一类淋巴细胞称为自然杀伤T细胞(natural killer T cells NKT)，这类细胞在小鼠肝脏内含很高，起到抗肿瘤免疫作用[1]。自然杀伤细胞有多种类型，其中变自然杀伤细胞Invariant natural killer T cells)，又称为1型自然杀伤细胞，在肝脏中富含。因此，如果能增强这类细胞的抗肿瘤活性，会是一个不错的治疗策略。

　　1.肠道-肝脏轴的假说

　　有一个概念叫肠道-肝脏轴(Gut–Liver ?Axis)，它能调节肠道和肝脏的代谢和免疫稳态。那么这个肠道-肝脏轴能在小鼠模型中解释和验证肠道内菌群促进肝癌的发展这一假说吗?

　　一个最近的研究报道Ma et al.等研究[2]支持了这一假说的可能性。代谢物、激素、细菌产物通过肝脏门静脉系统流入肝脏和肝细胞血窦，这个血窦是由一层内皮细胞组成，在门静脉血流和肝细胞之间形成的一个屏障。这个肝脏的血窦内皮细胞调节肝脏免疫的稳态和平衡[3]。

　　肝细胞生产初级胆汁酸，这些胆汁酸分泌入胆小管，最后经过胆总管流入十二指肠，在小肠内，95%的胆汁酸被重新吸收入血，最后返回肝脏，剩余的胆汁被结肠道细菌代谢成次级胆汁酸。初级胆汁酸和次级胆汁酸都可以刺激肠道和肝脏的核受体和膜绑定受体，去调节广泛的，一系的代谢和免疫相关的过程。

　　2.Ma et al.等研究

　　Ma et al.等研究中，对小鼠模型使用抗生素，来消灭结肠的革兰氏阳性菌(这类细菌能将初级胆汁酸代谢成次级胆汁酸)，以验证这一假说。

　　在这研究中发现，次级胆汁酸能抑制肝脏血窦内皮细胞的活性而初级胆汁酸能通过激肝血窦内皮细胞，加强生产蛋白因子(C-X-C?motif)配体16(CXCL16)，CXCL16能很好的刺激1型自然杀伤T细胞在肝脏的招募(见图1)，这类细胞能在肝脏产生大量的抗肿瘤效应的白介素gamma。最终，实验证明激活的肝脏自然杀伤T细胞能明显减少肝细胞癌的数，以及肝脏转移瘤的数，他们同时也在肺部做相应的检测，未发现这个现象。因此，这份研究得出的结论是：通过调控肠道内菌群来调节胆汁酸成分的这个策略，很可能会成为治疗肝脏肿瘤的一个新方法。

　　3.这些发现能转化成临床应用吗?

　　那问题来了，这些发现能转化成临床应用吗?虽然Maetal.等发现了初级胆汁酸和人类肝脏表达CXCL16的关系，但是免疫系统及肠道菌群成分在人和小鼠中表达还是很有差异的。在小鼠中，约30%的肝脏淋巴细胞是自然杀伤T细胞，在人类肝脏中仅1%为自然杀伤T细胞。而且，在大部分研究中，由于技术上的原因，肝内自然杀伤T细胞的特异性四聚体为基础的染色很难做成。另一个需要考虑的因素是小鼠和人类的胆汁酸成分有所同。

　　当然，也有一些研究人类肠道菌群功能的试验，要证明的不仅仅是肠道菌群对于肿瘤的发生的作用，而且还证明其与化疗和肿瘤免疫检查点抑制剂之间的协同作用[4]。甚至还有探索针对肿瘤患者个性化调节肠道菌群，去提高肿瘤治疗疗效的研究。根据患者肠道菌群情况，使用个性化膳食干涉已被证明对胰岛素抵抗有一定效果[5]。膳食干涉是一个选择，但是大部分人往往很难去坚持这种方法。甚至，就算这个方法有抗肿瘤效果，单膳食治疗起到的作用有限，很难减少已发展成熟的肿瘤负荷。

　　4.其他策略

　　也许，其他策应该被考虑，比如靶向明确的调节特异性菌群的数，同样也可以采用特异性的可吸收抗生素以及噬菌体治疗。代谢物和初级胆汁酸受体的选择性受体激动剂，或者次级胆汁酸受体的抑制剂有可能绕过菌群这一环节，直接作用于肝血窦内皮细胞，来调控效应巴细胞进入肝脏。

　　另一方面，在肝脏中被强化的巴细胞也许会导致炎症和自身免疫反应，这些往往是免疫检查点抑制剂的副反应。那也就是说，解如何调控肠道菌群和肝血窦内皮细胞去激活或者一直免疫，也许在未来的某一天能成为新的治疗方法，这一方法不但能用于肿瘤治疗，而且也能治疗自身免疫性疾病。

　　总结

　　以上实验研究表明，干涉肠道菌群或者相应的靶点，能为肝癌的治疗带来新的治疗策。但实际上，还有很多问题需要进一步解决，比如对肠道菌群如何做到精确调整，如何研制针对相应靶点的药物，如何应对肝脏免疫力增强后，自身免疫对肝脏产生的毒副作用等。但笔者相信，经过科学家的断努，这些问题会逐一解决的。

　　关键词：

　　肝脏肿瘤、胆汁酸、人体菌群、免疫力

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