《自然医学》重磅：“万癌之王”靶向治疗失败竟是因为自噬！-医荟园

　　在所有癌症中，胰腺癌被称为“万癌之王”。胰腺癌患者的一年生存率非常低，跟其他癌症相比，不仅恶性程度更高，而且诊断和治疗也都更加的困难。此外胰腺癌相关科学进展也落后于其他类型的恶性肿瘤。

　　约97%的胰腺癌中存在遗传变异，其中KRAS基因是最常见的突变基因。KRAS基因突变带来的恒定信号，将促使细胞产生异常的分化和生长，驱动胰腺癌的发展。但是，各种针对KRAS信号通路KRAS→RAF→MEK→ERK的靶向药物总是不能产生令人满意的效果，这究竟是何原因一直困扰了许多科学家。

　　3月4日，美国犹他大学亨斯迈癌症研究所(HCI)的Martin McMahon教授等发表在著名医学期刊《自然医学》上的研究告诉了我们答案，其中关键因素居然在于自噬。KRAS→RAF→MEK→ERK信号通路的抑制，造成了癌细胞自噬的增加!

　　基于此，Martin McMahon教授等人提出了一种全新的药物联合治疗方案→MEK抑制剂曲美替尼+自噬抑制剂氯喹，目前他们已经在实验室研究中证实这种联合方案的抗癌效果，并且已经对首例胰腺癌患者开展了治疗，并且取得了不错的效果。

　　无巧不成书，这项研究的成果同时还得到了同日发表在《自然医学》中另外一项研究的支持。这项由北卡罗来纳大学综合癌症中心科学家们领导的研究提出了互补性的发现，进一步支持了这种治疗方案。

　　KRAS基因突变，被誉为是目前世界上最难对付的基因突变。

　　癌基因KRAS是科学家们从人体内发现的第一个癌基因，但自1982年被发现以来历经37年一直没有找到特别有效的治疗方法，在其驱动下癌细胞得以疯狂生长。

　　在胰腺癌进展的同时，癌细胞也会有自噬的现象。什么是细胞自噬?通俗的理解，就是我们人体的每个细胞内部都有很多零部件，细胞内某些零部件坏掉了，细胞可能会主动的更换这些零部件，这种过程就是自噬。而在胰腺癌的发展过程中，这些被吞噬掉的老化的部件，都成为了癌细胞继续生长的原料。

　　但是，无论是针对KRAS突变的靶向药，还是针对癌细胞自噬的调控药物都不能对胰腺癌患者产生有效的作用。

　　在这项研究中，Martin McMahon教授等人惊讶的观察到，虽然这两种类型的药物单独使用时，对胰腺癌并没有多大的影响，但是当它们联合使用时，却对胰腺癌细胞的生长产生了非常显著的效果。

　　他们先是在实验室培养皿中观察到了这一现象，而后又在肿瘤小鼠模型中同样验证了这一结论。

　　通过同时靶向异常KRAS信号通路和癌细胞自噬过程，两种抑制剂在肿瘤小鼠模型中发挥出了强大的治疗效果，有望成为胰腺癌患者可观的治疗手段!

　　更加令人激动的是，研究人员已经在1例胰腺癌患者中成功验证了这一药物治疗方案的有效性!在不到两年的时间里，研究人员将这项联合治疗方法从实验室培养皿研究推向到了临床实际研究，这么快的进展速度在医学研究中实属罕见。

　　这例复发性胰腺癌患者在接受联合治疗前曾接受过手术和多种方案的化疗，但是在治疗后出现了惊人的持续数月的显著效果。目前这种治疗方案已经进一步在亨斯迈癌症研究所开展临床试验，并且马上将在全美国的其他地方也开展临床试验。

　　这项临床试验的名称叫做THREAD(NCT03825289)，值得注意的是，这项临床试验中所使用的KRAS信号通路抑制剂和自噬抑制剂不仅已经经过FDA的审批，而且均为口服药物。

　　专家强调，在更大程度的范围推荐这种这种治疗方法之前，目前尚需在临床试验中对这种新型联合治疗方案进行进一步的评估，以判断哪些类型的胰腺癌患者能够在这种疗法中最大获益。

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