北大团队首次单细胞水平上剖析早期胚胎甲基化动态-医荟园

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北医三院乔杰研究组和北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心汤富酬研究组合作，在前期研究的基础上，对人类植入前胚胎发育的分子机制进行深入分析，揭示了人类早期胚胎DNA去甲基化和从头加甲基化的动态变化、父母本基因组差异甲基化等关键特征，研究成果“Single-cell DNA Methylome Sequencing of Human Preimplantation Embryos”2017年12月19日发表在国际知名学术期刊《自然遗传学》上。

DNA甲基化是哺乳动物在胚胎发育阶段表观遗传调控的重要事件，对多个生物学过程都至关重要，如基因表达抑制、转座子转录活性调节、X染色体的失活，以及基因组印记的维持等。乔杰教授团队与汤富酬教授团队长期合作，致力于探索人类早期发育过程中生殖细胞与胚胎的表观遗传学修饰与基因表达调控的分子机制，已在Cell 、Nature等杂志发表系列论文，精确绘制了人类植入前胚胎和胎儿生殖细胞发育过程中的转录组、DNA甲基化组图谱，为了解人类自身胚胎发育特征提供了重要数据。

为了进一步了解在精子和卵母细胞受精后，基因组大规模去甲基化的同时，着床前胚胎是否存在从头加甲基化，并分别探讨父母亲本来源的DNA甲基化在胚胎发育中的重编程规律，该团队通过全基因组DNA甲基化组高通量测序对人类的植入前胚胎进行了系统分析。主要发现有：

（1）首次发现了人类植入前胚胎发育过程中存在大量特异性的DNA从头加甲基化，这表明在胚胎植入前发育时期，基因组范围的DNA甲基化重编程是大规模去甲基化和局部的加甲基化的动态平衡过程（图一）。这些DNA从头加甲基化起主导作用的区域主要集中在DNA重复序列区域，提示其对抑制潜在的转座子转录活性、维持基因组稳定具有重要的调控功能。

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图一：人类早期胚胎发育过程中的DNA甲基化组重编程规律

（2）发现胚胎内父源和母源基因组DNA甲基化呈不平衡分布。结果显示，父源基因组DNA去甲基化速度快于母源基因组，胚胎从二细胞阶段开始到植入后，父本基因组的DNA甲基化水平一直低于母本基因组（图二）。这表明在胚胎早期发育阶段，母源DNA甲基化记忆对胚胎发育的潜在影响可能更大。

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图二：人类早期胚胎中父母本DNA甲基化的动态变化

（3）发现胚胎发育过程中DNA甲基化的不对称分配可以用来追溯同一胚胎内每个细胞的遗传谱系（图三）。

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图三：通过DNA甲基化修饰的特点，追踪早期胚胎单细胞的遗传谱系

此项研究对于进一步理解DNA甲基化在早期胚胎发育过程中的作用、父母本DNA甲基化对胚胎发育的贡献及胚胎内不同细胞间的异质性具有非常重要的意义，为生殖相关疾病的致病机理探讨提供重要的依据。

北京大学第三医院博士生任一昕以及北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心朱平博士、郭红山博士、侯宇博士为该论文的并列第一作者；北京大学第三医院乔杰教授、闫丽盈研究员和北京大学生命科学学院汤富酬研究员为该论文的共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金、国家重大科学研究计划、北京市科学技术委员会、国家高技术研究发展计划（863计划）、北京未来基因诊断高精尖创新中心的资助。

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