Science子刊：Ca2+是如何参与阿尔茨海默病发病过程的-医荟园

阿尔茨海默病（AD）是一种较常见的神经退行性疾病，然而人们对该病的病因目前仍没有全面的认识。家族型AD的发生主要与编码β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）和presenilin（PS）蛋白两种基因的突变有关，而这也分别催生了两种关于AD发生的假说。

目前，淀粉样蛋白级联假说（Amyloid Cascade Hypothesis）是一种主流的关于AD发病机制的推测，即由PS是其组分之一的γ分泌酶（γ-secretase）水解APP所产生的β淀粉样蛋白（Aβ）过度积累所造成。为此，很多人试图通过减少Aβ的生成（γ分泌酶抑制剂）或清除已有的Aβ聚集（针对Aβ的疫苗）来治疗AD，然而收效并不显著。

▲AD的钙离子干扰假说（图片来源：SIGNALING AND CELL PHYSIOLOGY）

也许，AD的病因并非在此。其实，关于AD的发生还有另一种理论，那就是“钙离子干扰假说”（Ca2+ disruption hypothesis）。该假说认为，神经元中钙离子的内稳态在AD的发生中发挥着关键角色。在PS蛋白发生突变的神经元中，参与钙离子内稳态调节的两个关键过程出现异常，即内质网钙离子释放增加和填充式钙离子涌入（capacitative Ca2+ entry, CCE）减少，后者指的是当细胞中Ca2+水平过低时，通过开放细胞膜上的钙通道，以上胞外Ca2+进入作为补充。在这二者中，对于PS蛋白突变引起内质网钙离子释放增加，人们已做了相当研究，提出了数种发生机制假说，而出现CCE减少的原因却知之甚少。

最近，香港大学张敬浩（King-Ho Cheung）教授了课题组在这一领域取得了突破。他们发现，内质网上的跨膜蛋白基质交感分子1（stromal interaction molecule-1, STIM1）以及活化底物——位于细胞膜上的Ca2+离子通道ORAI1介导了PS蛋白突变所导致的导致CCE减少。这一成果发表于近期的Science子刊《Science Signaling》上，为AD疗法的开发提供了全新的思路。

▲张敬浩教授（图片来源：香港大学官网）

研究者分析了PS1（PS蛋白的一个亚型）蛋白发生了M146L或A246E突变的AD患者的成纤维细胞，发现CCE明显减弱。同时，为了便于研究，他们神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y作为模型，分析了M146L突变对于CCE的影响，并发现含有PS组分的γ分泌酶与CCE的削弱有着密切关联。

那么，CCE究竟是如何与上述过程发生直接关联的呢？这要从CCE发生所依赖的跨细胞膜Ca2+通道——ORAI1说起。ORAI1通常并不处于活化状态。当内质网中Ca2+储量几近枯竭时，作为Ca2+水平感受器的STIM1会发生寡聚化，并转移到内质网与细胞膜的交接处，以招募ORAI1使其在细胞膜上聚集从而被活化。研究者发现，PS1在细胞内与STIM有着直接的相互作用，而这恰恰介导了γ分泌酶对STIM1的降解。当PS1发生M146L突变时，γ分泌酶对STIM1的降解作用显著增强，因此STIM1的寡聚化和对ORAI1招募也相应减少，最终削弱了CCE过程。

▲PS1突变的效应（图片来源：Science Signaling）

你可能会问，这些又与AD的发生和症状有什么关系呢？我们知道，Ca2+在神经元中是十分关键的信号分子，其内稳态对于神经元正常功能的维持不可或缺，而CCE正是维持这一稳态的必要机制。当神经元的Ca2+内稳态发生异常时，其树突棘的数量就会下降。树突棘是不同神经元间形成突触连接的部分，在记忆形成等思维过程中发挥着关键作用，而记忆丧失正是AD的一个主要症状。

研究者发现，当PS1存在M146L突变时，大鼠海马神经元表面上树突棘的数量和密度都出现显著降低。相对的，如果这时过表达STIM1或者抑制γ分泌酶的活性，树突棘的数量和密度则可恢复正常。

这一结果提示，CCE对于神经元树突棘的维持具有重要作用，而在突变PS1影响下的STIM1异常降解也许正是AD患者神经元树突棘和记忆功能丧失的分子机理之一。同时，STIM1以及影响其活性水平的PS1/γ分泌酶也成为了潜在的AD治疗新靶点。

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