Nature子刊：浙江大学曹雪涛院士课题组揭示抗原交叉呈递过程重要调控机制-医荟园

树突状细胞（DC）的一个重要免疫功能便是交叉呈递——通过将事先被吞噬的来自病毒、细菌、肿瘤的蛋白片段呈递于表达在细胞表面的一型主要组织相容性复合体（MHCI），让细胞毒T淋巴细胞（CTL）识别，从而激活后者以发动适应性免疫反应。

在这当中，CD8阳性的树突状细胞存在一类交叉呈递能力超强的特殊群体。比起巨噬细胞、中性粒细胞和CD8阴性树突状细胞，CD8阳性树突状细胞所形成的吞噬小体呈偏碱性，因此处在其中的抗原分子不易被分解。于是，抗原分子可以更加持久和完整地被呈递到细胞表面，从而更有效地引起免疫反应。CD8阳性树突状细胞的作用是如此重要，以至于缺乏这类细胞的小鼠无法对病毒产生有效的细胞毒T淋巴细胞免疫反应。

然而，这类重要免疫细胞交叉呈递功能的调控机制至今仍有很多未解之谜。如果能够充分掌握上述机制，人们便可能设计出显著增强机体对抗病毒、细菌、肿瘤的免疫攻击的方法。最近，浙江大学免疫学研究所所长曹雪涛院士的课题组在这一领域取得重大突破，发现了Siglec-G蛋白在调控树突状细胞交叉呈递过程中的关键性作用。他们的成果发表于最近的Nature子刊《Nature Immunology》上。

▲ 曹雪涛院士（浙江大学官网）

Siglec-G全称为唾液酸结合免疫球蛋白样凝聚素，存在于小鼠体内，其在人体内的同源蛋白为Siglec-10。研究人员发现，Siglec-G在CD8阳性树突状细胞中的表达水平要明显低于CD8阴性树突状细胞。在Siglec-G被敲除的小鼠体内，李斯特菌、卡介苗和黑色素瘤细胞所引起的CD8阳性细胞毒T淋巴细胞免疫反应要明显强于野生型小鼠。

上述初步结果暗示着，Siglec-G似乎对CD8阳性树突状细胞的免疫激活功能，尤其是交叉呈递功能，起着负调节作用。果不其然，在体外实验中，来自Siglec-G敲除小鼠的CD8阳性树突状细胞在接触作为“异己”的鸡卵白蛋白（OVA）后，表现出了比野生型CD8阳性树突状细胞明显更强的抗原呈递效率，更显著地激活CD8阳性细胞毒T淋巴细胞，表现为增殖加速和干扰素γ表达量上升。同时，过表达Siglec-G的CD8阳性树突状细胞在交叉呈递方面受到明显抑制。

进一步的研究显示，Siglec-G会影响CD8阳性树突状细胞中吞噬小体内的pH值，使其趋向于中性。这时，吞噬小体内的的蛋白酶活性升高，从而对其中抗原蛋白的分解作用会加剧。就这样，在不影响MHCI表达水平的前提下，Siglec-G抑制了抗原与MHCI在细胞表面形成复合体的过程。

▲ Siglec-G对BCR信号通路的调节

（图片来源：《Nature Reviews Immunology》）

Siglec-G影响吞噬小体内pH值的过程是通过调控NOX2蛋白复合体活化的途径而完成的。存在于细胞膜、吞噬小体和内含体膜上NOX2复合体由跨膜组分和细胞质组分而组成。NOX2复合体会促进吞噬小体和内含体内活性氧（ROS）的形成，而后者则会大幅消耗膜泡内的质子并抵消膜上质子泵的作用，使得膜泡内的pH值趋向碱性。Siglec-G则可通过招募蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1，使后者去磷酸化NOX2复合体的细胞质组分p47phox，从而抑制NOX2复合体的活化，最终促使上述膜泡内的pH值趋向于酸性。

就这样，Siglec-G通过抑制NOX2复合体的活化使得吞噬小体和内含体内pH值趋向于酸性，加速了其中抗原蛋白的讲解，从而减少了抗原与MHC I复合体在细胞表面的形成。由于交叉呈递效率的降低，Siglec-G最终抑制了CD8阳性树突状细胞激发CD8阳性细胞毒T淋巴细胞特异性免疫反应的过程。

▲ Siglec-G对抗原交叉呈递作用的调控 （图片来源：《Nature Immunology》）

另一方面，研究人员还发现，当树突状细胞吞噬了抗原或者被细菌感染后，其中Siglec-G的活性水平会升高，从而限制了抗原呈递免疫激活效果的充分发挥。然而，对于这一过程的分子机制，研究者表示目前尚不得知。

这一研究揭示了Siglec-G对抗原交叉呈递作用的重要调控功能及其机理，为针对病原微生物感染和肿瘤的免疫疗法开发开辟了一条新的思路。

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